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    麝香保心丸促進治療性血管新生——從基礎到臨床

    發布日期:2006-08-31來源:和黃藥業

    首都醫科大學宣武醫院心血管內科  華琦

         摘自《中國醫學論壇報》8月31日心血管24版 

              血管新生在冠心病的治療中引起越來越多的重視。即通過某些干預,在缺血心肌上調促進血管生長的細胞因子或受體,促進新的小血管生長,建立能夠有效供血的側支循環,達到恢復缺血心肌血供、改善患者癥狀和預后的目的,也可以形象地稱它為“藥物促進的心臟自身搭橋”。麝香保心丸是中藥治療冠心病具有影響力的代表藥之一,經近30年來的臨床實踐證明,有顯著的抗心肌缺血作用,藥理研究發現麝香保心丸具有擴張冠狀動脈【1】、保護血管內皮、抑制動脈粥樣硬化【2】以及減少實驗性心梗面積、預防心室重構等作用【3】,近年來國內許多學者使用不同的研究方法,從分子水平、組織水平、解剖水平在體外和動物模型上證實了麝香保心丸具有促進治療性血管新生的作用。同時,臨床研究也從不同方面佐證了麝香保心丸的這一作用?!緢D】
             1.麝香保心丸增加血管生長因子的表達
             促血管生長因子是一系列通過調節內皮細胞和平滑肌細胞生長從而加速血管新生并形成具有供血供氧的功能血管的細胞因子,目前在眾多的具有促進血管生長的因子的中,血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)被認為是最重要的生長因子并已被應用于促進血管新生治療【4,5】。 汪珊珊等【6】在對培養的人臍靜脈內皮細胞研究中發現,麝香保心丸能明顯促進VEGF和bFGF的mRNA表達,增加在培養上清液中VEGF和bFGF的含量 (p<0.01)。對心肌梗死動物模型的在體研究中,VEGF和bFGF免疫組織化學染色可見麝香保心丸組的陽性染色區域彌散分布于缺血區域心肌細胞與間質,且其陽性染色的面積和強度遠大于生理鹽水組 (p<0.01),說明麝香保心丸能增加缺血區域心肌組織中的促血管生長因子VEGF和bFGF的基因表達和生成。
            2.麝香保心丸促進內皮細胞增殖及管腔結構形成
            血管新生是從血管內皮細胞受到刺激增殖游走開始的。微血管在受到相關刺激后,血管內皮細胞的形態改變,細胞周期縮短;內皮細胞開始增殖,并在趨化因子的作用下游走,內皮細胞在黏附分子的作用下出現黏附,與相鄰內皮細胞環接并形成新的基底膜和管腔,組成新毛細血管的基本結構。對內皮細胞的增殖以及管腔結構形成的評價,也是評價藥物促進血管新生的重要指標【7】。在體外實驗中【6】,采用牛腎上腺微血管內皮細胞培養的研究顯示,麝香保心丸能促進培養的牛腎上腺微血管內皮細胞增殖,表現出一定的濃度依賴性趨勢,其大劑量組(40ml ,即2g/l)的細胞數多于其小劑量組(20ml,即1g/L),大劑量組和小劑量組的細胞數均明顯多于生理鹽水對照組(p<0.01)。麝香保心丸處理組在顯微鏡下可見內皮細胞排列成管腔結構明顯增多,計數各處理組管腔結構數目,進行統計分析結果見【表1】。麝香保心丸促進培養的牛腎上腺微血管內皮細胞形成管腔結構,也表現出一定的濃度依賴性趨勢。結果提示麝香保心丸可能通過促進微血管內皮細胞增殖并形成管腔結構,從而促進新生血管形成。
            3.麝香保心丸促進雞胚絨毛尿囊膜血管新生
              雞胚絨毛尿囊膜模型(CAM)是體外研究血管新生和抗血管新生最常用的方法之一。孵育過程中的受精雞蛋暴露絨毛尿囊膜,在促血管新生藥物刺激72-96個小時后,藥物刺激的實驗部位周圍可輻射狀生長出新生血管,以實驗部位邊緣1mm范圍內為一級血管,實驗部位邊緣5mm處為二級血管,對新生的血管進行計數比較可以用于進行促血管新生藥物的評價和篩選【7,8】。
              麝香保心丸進行的CAM研究發現【6】:50g/L濃度的麝香保心丸10ml,使CAM血管數比生理鹽水組明顯增加,血管分支增多,但較bFGF組要少。計數各處理組的一、二級血管數,進行統計分析,說明麝香保心丸能促進新生血管形成?!颈?】
              4.麝香保心丸對增加心肌梗死模型新生血管密度
              體外實驗證實了麝香保心丸的促進血管新生作用后,王大英等【9】在大鼠心肌梗死動物模型考察了麝香保心丸對的治療性血管新生作用。在制備心肌梗死模型成功后開始每天用麝香保心丸15mg /kg或生理鹽水灌胃2次,6周后處死動物,留心臟標本。麝香保心丸組可見較多的微小血管均勻地分布在梗死邊緣缺血區心肌組織中,心肌組織中血管密度顯著高于假手術組和正常組,生理鹽水組僅見梗死邊緣區稀疏散在的微小血管,組間有顯著性差異(p<0.01);研究證實麝香保心丸促進心梗后的治療性血管新生,并且血管新生的程度與麝香保心丸的劑量相關。
              韓麗華等【10】在建立大鼠心梗模型后,使用益氣活血方劑、麝香保心丸、生理鹽水灌胃6周后處死動物,取心肌組織用免疫組化法(CD34)測定心梗邊緣區新生血管數及微血管密度。同樣證實了麝香保心丸組對新生血管數及微血管密度的促進作用最強(p<0.05),對缺血心肌具有保護作用。
              5.臨床研究:缺血心肌血流灌注改善
              長期服用麝香保心丸,可改善缺血心肌的血流灌注。羅海明等【11】報道,17例冠心病病人在使用麝香保心丸治療6個月前后進行心肌99m Tc-MIBI SPECT 檢查發現,原缺血心肌代謝得到改善,總有效率為70.6%,提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治療性血管新生作用可能在其中發揮了作用。齊華閣等【12】對66例住院的勞累型心絞痛患者進行常規治療與常規治療加用麝香保心丸的對比觀察,亦采用了99m Tc-MIBI SPECT定量評價缺血心肌面積(IMA)變化。結果顯示:治療后心肌顯像心肌缺血面積組間對比有顯著性差異(麝香保心丸組19.2%±8.6%及對照組26.8%±9.3%,P<0.05),表明通過麝香保心丸療程治療后,能夠減少心肌缺血面積,對有效改善冠心病的心肌血供有顯著的療效,并且再發性心絞痛和心臟事件麝香保心丸治療組少于對照組。
              6.小結
              麝香保心丸具有較明顯的促血管生成活性,它促血管生成的機理可能與其能使缺血心肌組織中血管生長因子的表達增加有關,能促進微血管內皮細胞增殖并形成管腔結構,促進CAM的血管生成,在動物模型的體內試驗證實麝香保心丸具有治療性血管新生的作用,從而有效改善心肌缺血,這些結果是對其以往藥理研究成果的重要補充,治療性血管新生在冠心病等缺血性疾病治療中無疑具有重要的臨床應用價值。從目前的臨床研究和應用來看,麝香保心丸促進治療性血管新生的方法已經引起重視并獲得了初步的臨床證據,更多的臨床客觀評價研究也在陸續展開。

    『參考文獻』
    1.張高峰,王受益,戴瑞鴻 .麝香保心丸對大鼠離體主動脈環的藥理作用 .中國新藥與臨床雜志.-1998,17(6):339-341
    2.羅心平,李勇,范維琥 .麝香保心丸減少高脂血癥對動脈壁損害作用的實驗研究 .中國中西醫結合雜志.-1998,18(8):486-489
    3.郝玉明,王風飛,劉素云 .麝香保心丸對急性心肌梗塞患者的心肌保護作用,上海醫藥.-1996,17(12):21-22
    4.Rasmussen HS, Rasmussen CS, Macko J. VEGF Gene therapy
    for coronary artery disease and peripheral vascular disease.
    Cardiovasc Radiat Med, 2002 (3):114-117
    5.Khurana R, Simons M. Insights from angiogenesis trial
    using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.
    Trends Cardiovasc Med, 2003 (13):116-122
    6.汪姍姍; 李勇; 范維琥等,麝香保心丸對雞胚絨毛尿囊膜及培養的血管內皮細胞的促血管生成作用,中國中西醫結合雜志  2003.02.20; 23(2): 128-131
    7.金惠銘,治療性血管新生研究的若干進展,國外醫學生理病理科學與臨床分冊,2003,23(4):331-333
    8.付生法,陸應麟,張朝山,等。檢測血管生長因子作用的雞胚絨毛尿囊膜技術。軍事醫學科學院院刊 1993;17:294-296
    9.王大英; 李勇; 范維琥,麝香保心丸對心肌梗死大鼠梗死面積和血管新生的作用,中成藥  2004.11.15; 26(11): 912-915
    10.韓麗華,王振濤,索紅亮等,益氣活血方促心梗后大鼠缺血心肌血管新生的實驗研究,河南中醫  2005.11.10; 25(11): 21-22
    11.羅海明,戴瑞鴻,王受益等,麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心臟影像學研究,中國中西醫結合雜志.-1996,16(6):323-325
    12.齊華閣; 劉建國; 都軍等,99mTC-MIBI SPECT心肌顯像評價麝香保心丸治療惡化型勞累性心絞痛的療效,上海醫藥  1996.12.01; (12): 24-25

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