復旦大學附屬華山醫院 范維琥

摘自《中國醫學論壇報》2006年1月19日文章 

        『作者簡介』范維琥 復旦大學醫學院附屬華山醫院心內科主任、教授、博士生導師。1969年畢業于上海第一醫學院醫學系，從事心血管科醫教研工作多年，主要研究領域為高血壓、冠心病和心力衰竭、心血管病流行病學等?，F任中國中西醫結合學會心血管病專業委員會主任委員、中華心血管病雜志編委。

        現代醫學基礎研究和臨床研究的結合正在對冠心病的二級預防產生深刻的影響。目前冠心病的二級預防，主要通過建立健康的生活方式、或通過藥物控制各種危險因素，以期在細胞學角度達到保護血管內皮、減少脂質浸潤、抑制血管壁炎癥的目的，在組織病理學上達到阻遏動脈粥樣硬化的進展，改善心肌血供的目的，而在臨床上則希望可以穩定疾病進展、減少遠期心血管事件。 近年，對于炎癥與動脈粥樣硬化、冠心病的關系進行了大量的研究。根據炎癥的經典定義：具有血管系統的活體組織對局部損傷的反應，以變質、滲出、增生為病理特點。損傷局部的周圍發生一系列反應以消除損傷因子并清除和吸收死亡細胞，最后損傷得到修復。血管新生是慢性炎癥反應的重要組成部分和自然反應，是一種對缺氧缺血損傷的代償機制，貫穿了冠心病發生發展的整個過程，雖然醫學界對血管新生在冠心病中的作用看法不盡一致，但在冠心病的二級預防中，應當更關注對于這一自然過程的調節以達到對缺血心肌的穩定－修復目的。 治療性血管新生－促進缺血心肌損傷的修復方式 2000年，Carmeliet 等提出了治療性血管新生的概念1，即通過某些干預，在缺血心肌上調促進血管生長的細胞因子或受體，促進新的小血管生長，建立能夠有效供血的側支循環，達到恢復缺血心肌血供、改善患者癥狀和預后的目的，也可以形象地稱它為“藥物促進的心臟自身搭橋”。

        目前認為，心肌缺血發展過程中冠脈側支血管生長主要是通過以下幾個方面的作用：

        1． 局部炎癥反應 有學者認為，局部的炎癥反應，是刺激血管新生的主要原因2，單核－巨噬細胞和中性粒細胞在炎癥反應中通過釋放促血管生成物質來完成血管新生的過程。已知具有促血管新生作用的生長因子有血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）、血小板源生長因子（PDGF）等，其中以VEGF和FGF最為重要。

        2． 血管生長因子受體 心臟組織（尤其是冠狀動脈內皮）存在高水平的VEGF受體表達，這是這類因子發揮作用的前提條件，在缺氧情況下，血管生長因子受體水平上調，促進血管內皮細胞和周圍細胞的增殖，對微血管的新生和成熟均有重要的作用。

        3． 細胞外基質：主要是纖粘連蛋白（Fibronectin）、透明質酸（Hyaluronic acid）、N型膠原蛋白等。纖粘連蛋白對內皮細胞的遷徙、增生和管腔形成起重要的促進作用，透明質酸可降解局部基質，有利于內皮細胞芽的發生。

        4． 血流動力學變化，冠狀動脈進行性狹窄時，自缺血區向非缺血區的血流壓力梯度不斷增加，局部小動脈壁的張力和切應力增加引起血管重構，并誘導內皮細胞和平滑肌細胞的分化、生長、增殖

        5。盡管在冠狀動脈進行性狹窄的患者局部心肌VEGF、FGF等血管生長因子的表達增加，相關受體上調，能自發形成血管新生，建立側支循環，但這種內生性的促血管生成物質增多常不足以建立足夠豐富的側支循環來代償原有的血供，缺血表現不能得到糾正，如果給予藥物促進血管生長因子的分泌或相關受體的上調，可能會提高新生血管的生長速度和數量，建立起有效的側支循環，滿足心臟血供需要。

        所以，治療性血管新生是對原有血管新生這一損傷修復過程的調節。 促進治療性血管新生的方法 干細胞移植干細胞是機體的起源細胞，是形成人體各種組織器官的元初細胞，具有自我復制和多項分化潛能。有研究發現從成年人骨髓中抽取具有胚胎性成年人血管組織的細胞，將其注射到心臟病的鼠尾中，結果發現病鼠心臟受損部位有新血管生成。骨髓干細胞移植等能產生生物學效應，使心臟生成新生血管或者心肌細胞，改善心肌血液供應，增加心臟功能或者代謝功能，為缺血受損心臟的細胞重建和功能恢復提供了治療策略。多種類型的干細胞被用于移植研究，骨髓干細胞移植最具潛力、內皮祖細胞（EPC）。干細胞移植的方法通常為心肌內直接注射法、冠狀動脈內直接植入法或利用可降解生物膠將移植細胞移行至目標地點，以及利用微冰球顆粒作載體將細胞彈丸注射至目標區域7，但目前都還存在著操作復雜、費用昂貴、安全性和臨床療效需要進一步評估，同時，在體外增殖過度的干細胞發生癌變的可能也引起了學者的重視。理想、簡單真正具臨床意義的移植方法仍有待研究。 蛋白治療和基因治療蛋白治療指將外源性血管生長因子基因導入缺血心肌，基因治療是指將編碼生長因子的基因，通過載體或直接導入到人體器官或組織的細胞內，使其在局部表達該活性物質，促進血管新生，從而達到心肌血運重建。美國和歐洲的一些心臟中心陸續開始進行VFGF或FGF的臨床試驗，部分研究顯示了較好的臨床療效，但缺乏安慰劑對照研究8，同時也存在費用高、給藥方式具有損傷性等問題，基因治療中作為載體的轉染病毒的安全性也值得關注。 藥物治療促進治療性血管新生的中藥研究受到關注并廣泛開展，目前對于藥物促進治療性血管新生的研究主要集中在麝香保心丸、以及紅景天、當歸、三七的提取物。在動物模型中發現麝香保心丸具有較明顯的促進治療性血管新生作用，通過對病人的心肌影響學評估也發現能改善缺血心肌血供。汪珊珊等9發現：麝香保心丸使雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型中一、二級血管數血管數量比生理鹽水對照組明顯增加，血管分支增多，同時，麝香保心丸能促進培養的牛腎上腺微血管內皮細胞形成管腔結構，王大英等10通過建立大鼠心肌缺血模型并分別給予麝香保心丸及對照藥物干預，可見VEGF、FGF的表達增加以及新生血管增加。

        臨床研究提示：長期服用麝香保心丸，可改善缺血心肌的血流灌注。羅海明等11報道，10例CAG或OMI病人在使用麝香保心丸治療6個月前后進行心肌SPECT檢查發現，原缺血心肌代謝得到改善，提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治療性血管新生作用可能在其中發揮了作用。曾群英等報道12，在常規治療和加用麝香保心丸治療隨訪一年中，復發性AP、非致死性心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF），需做經皮腔內冠脈成形術/冠脈旁路移植術（PTCA/CABG），需再住院治療的病例較對照組明顯降低。從目前的研究和應用來看，麝香保心丸等中藥的促進治療性血管新生的方法已經引起重視，亟待循證醫學的客觀評價手段對其長期臨床效應進行評定。

        參考文獻

1．Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med，2000,6: 389－395.

2．Mukherjee D,Bhatt DL.Roe MT,et al.Direct myocardial revascularization and angiogenesis-how many patients might be eligble? Am J Cardiol 1999;84(5):598-600,A8

3. Haggstrom S, Torriong N,et al.Effects of finasteride on vascular endothelial growth factor. Scand J Urol Nephrol. 2002;36(3):182-7.

4.Gustafsson T.VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise.J Appl Physiol. 2005 Jun;98(6):2137-46. Epub 2005 Jan 20.

5. Qun S，Rafii S. Hong－de W M，et al. Evidence for circulating bone marrow－derived endothelial cells. Blood，1998,82:362－367

6. Fibbe WE，Pruijt J－FM，Kooyk Y，et al. The role of metalloproteinases and adhesion molecules in interleukin－8－induced stem－cell mobilization . Semin Hematol，2000,37:19－23

7. Schaper W. Quo vadis collateral blood flow? A commentary on a highly cited paper. Cardiovasc Res，2000,45:220－223

8. Epstein SE,Fuchs S,Zhou YF,et al.Therapeutic interventions for enhancing collateral development by administration of growth factors:basic principles,early results and potential hazards.Cardiovasc Res,2001,49:532－542

9. 江姍姍; 李勇; 范維琥等。麝香保心丸對雞胚絨毛尿囊膜及培養的血管內皮細胞的促血管生成作用，中國中西醫結合雜志 2003.02.20; 23(2): 128-131

10. 王大英; 李勇; 范維琥。麝香保心丸對心肌梗死大鼠梗死面積和血管新生的作用，中成藥2004，26（11）11，912－915

11. 羅海明; 戴瑞鴻; 王受益等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心臟影像學研究，上海醫藥 1995; (11): 26-28

12. 曾群英; 王禮春; 高修仁等，急性冠脈綜合征早期輔助應用麝香保心丸治療的作用及安全性臨床研究，中西醫結合心腦血管病雜志 2003.04.10; 1(4): 221-223