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    最新網絡生物學研究揭示麝香保心丸作用機制

    發布日期:2017-04-17來源:《中國醫藥論壇報》
    本文發表于《中國醫藥論壇報》 作者:第二軍醫大學  柳潤輝 日期:2017.4.6
    編者按:中醫藥是我國的民族瑰寶,具有十分悠久的歷史。麝香保心丸源自宋代名方蘇合香丸,在治療冠心病、心絞痛方面具有明確的臨床療效。近年來,隨著對麝香保心丸的深入研究,其主要有效成分也逐漸明晰。然而,由于中藥復方制劑具有多靶點、多作用途徑的特點,因此闡明其具體作用機制仍是一個巨大的挑戰。第二軍醫大學張衛東教授課題組運用系統生物學技術,如基因組學、代謝組學、網絡生物學等對麝香保心丸展開了深入的研究,并率先提出了基于生物分子網絡的中藥藥理學研究策略,最新成果于2017年3月8日發表于自然出版社旗下的“科學報告”雜志[Scientific Reports 7,Article number:43632(2017)],我們邀請該文章的作者之一——第二軍醫大學柳潤輝教授,對他們的研究成果進行簡要解讀。

    心血管疾?。–VD)是一組疾病,主要包括冠心病、動脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌纖維化、腦血管疾病、外周動脈疾病、先天性心臟病、深靜脈血栓。和常見的急性?。ㄈ缌鞲校┍容^,一些復雜的慢性疾?。ㄈ鏑VD)目前并不能完全治愈,應用藥物治療的主要目的是調節病理狀態、控制病情進展和減輕癥狀。麝香保心丸(SBP)的主要成分是麝香、蟾酥、人參提取物、蘇合香、牛黃、肉桂、冰片等,其可以發揮調節血脂、保管血管內皮、抑制血管壁炎癥、穩定易損斑塊等作用,對心肌缺血引起的心絞痛、胸悶及心肌梗死具有顯著療效。


    雖然目前麝香保心丸已被廣泛地應用于CVD相關的治療,且在治療過程中顯示了很好的療效,但是其作用機制一直沒有明確。我們通過一系列的研究,不僅明確了麝香保心丸的入血成分及作用通路,而且也從分子網絡調控層面詮釋了傳統中藥的科學內涵,為麝香保心丸治療CVD奠定了堅實的理論基礎。

    代謝組學研究:明確了麝香保心丸入血成分及作用通路


    既往本團隊采用代謝組學技術,如液相色譜、質譜光譜等不同手段,鑒定出了麝香保心丸的21種入血成分,包括17個原型成分和4個代謝物,所有被觀察到的成分均通過美國國家標準技術研究所在線圖書館確認。本團隊還采用高效液相色譜及蒸發光散射檢測方法建立了麝香保心丸的化學指紋,定量了組方的七種主要揮發物,如冰片、肉桂醛、肉桂酸等成分。以上成果可以幫助制定中藥復方標準,開展中藥復方質控和藥物質量評價工作。


    我們利用心肌梗死模型研究,在超急性心肌梗死大鼠的血清中鑒定出14種生物標志物,通過一級質譜和二級質譜與網上數據庫進行比對后確認,其中11個上調的生物標志物提示急性心肌梗死的發生、發展與炎癥、組織肥大和氧化損傷密切相關。麝香保心丸可通過調控甾體類激素,如腎上腺酮、醛固酮、氫化可的松和腎上腺素水平,影響與組織肥大相關的代謝通路,從而保護受損心臟。


    此外,我們還采用偏最小二乘判別分析(PLS-DA)方法對超急性心肌梗死動物模型進行研究后發現,麝香保心丸可改善與能量代謝相關的生物標志物,如肌酐、尿苷、谷氨酸鹽、草酰琥珀酸和煙酰胺單核苷酸的水平,通過調節能量代謝通路,對心肌梗死產生長期的治療作用。

    最新研究:從分子網絡調控層面詮釋傳統中藥的科學內涵


    最新發布的研究采用網絡生物學方法,通過計算藥物對疾病網絡的作用得分,進一步分析得分的顯著性,來說明麝香保心丸治療冠心病、心絞痛的有效性,同時計算疾病或藥物對信號通路的影響得分,來確定起顯著作用的信號通路,從而揭示麝香保心丸治療冠心病的作用。


    結果(表1)發現,麝香保心丸組分對522個靶基因有調控作用,而其入血成分對113個基因具有調控作用。麝香保心丸組分及入血成分對冠心病網絡的療效影響分值分別為0.4452和0.1138,Z評分分別為12.1930和7.7493,即提示麝香保心丸對冠心病具有顯著治療作用。

    表1  麝香保心丸組分與麝香保心丸入血成分對心血管疾病的療效評分


    名稱
    靶基因數目
    療效評分
    Z評分
    麝香保心丸組分
    522
    0.4452
    12.1930
    麝香保心丸入血成分
    113
    0.1138
    7.7493
    麝香保心丸及其入血成分可通過干預冠心病相關的13條通路(表2),發揮調節血管擴張或收縮、改善心肌肥厚、影響血小板激活、增加紅細胞濃度并影響造血、改善血管重塑、調節血小板生成素水平、影響血管內皮細胞生成及遷移、調節免疫反應及炎癥等諸多作用,最終達到治療冠心病、心絞痛的目的。

    表2  麝香保心丸及其入血成分干預心血管疾病的13條通路


    通路編號
    通路名稱
    與心血管疾病的相關性
    1
    AT1R通路
    血管舒張與心肌肥大
    2
    SPPA通路
    血管收縮與血小板激活
    3
    EPO通路
    增加紅細胞
    4
    HIF通路
    血管重建與促血小板生成素
    5
    IL-4通路
    協同造血
    6
    IL-6通道
    協同造血
    7
    Cardiacegf通路
    心臟擴大與血管緊縮素
    8
    TPO通路
    促血小板生成
    9
    Angiopoietinreceptor通路
    血管生成素
    10
    S1P-S1P1通路
    誘導內皮細胞
    11
    VEGFR1通路
    血管內皮生長因子受體
    12
    Lymphangiogenesis(淋巴管)通路
    血管生成
    13
    Hematopoiesis-STAT3靶標
    造血

    免疫印跡試驗提示,麝香保心丸組分及其入血成分通過上調環氧合酶(COX-2)水平、下調細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平,來發揮血管舒張功能和抗炎作用,從而具有治療心血管疾病的療效。


    研究還發現,麝香保心丸治療冠心病的藥效物質主要為入血成分,藥物作用于疾病時,并不是全部作用于疾病的直接致病基因,而是通過網絡的形式來對基因進行調控,最終達到治療的目的。

    小結

    總之,心血管疾病病因復雜,治療靶點和通路較多。中醫藥通過多成分、多渠道、多靶點整體有機地管理疾病,使其非常適用于心血管疾病的治療。此項最新研究從分子網絡調控層面詮釋了傳統冠心病治療藥物麝香保心丸的作用靶點及相關作用通路,為此傳統中藥的臨床應用提供了最新證據支持。未來可以從分子網絡調控的層面開展更多研究,闡明中藥的作用機制,給更多中藥提供有益的啟示和借鑒,積極推動中藥全球化和現代化的進程。

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